Индалпин

Индалпин
Изображение химической структуры
Общие
Систематическое
наименование		 3-​​(2-​Пиперидин-​4-​илэтил)​-​1H-​индол
Сокращения LM-5008
Традиционные названия Upstène
Хим. формула C15H20N2
Физические свойства
Молярная масса 228.339 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS 63758-79-2
PubChem 44668
Рег. номер EINECS 264-445-4
SMILES
 
InChI
 
ChEBI 134939
ChemSpider 40643
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Индалпи́н, продаваемый под торговой маркой Upstène, является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), который некоторое время продавался как антидепрессант[1][2][3][4]. Он продавался во Франции и нескольких других европейских странах[4].

Индалпин был открыт в 1977 году и был представлен для медицинского применения во Франции в 1983 году[2][3]. Два года спустя, в 1985 году, он был отозван с рынка из-за токсичности[2][4]. Иногда говорят, что индалпин был первым СИОЗС[2][3]. Однако ему предшествовал СИОЗС зимелидин (Зелмид), который был открыт в 1969 году и был представлен на рынке в 1981 году (затем также отозван из-за токсичности в 1983 году)[2][4][5].

Фармакодинамика

Индалпин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) и антигистаминный препарат.[2]

Синтез

Металлизация индола (1) с использованием метилмагнийиодида образует органомагниевое производное (2), которое реагирует с 1-бензилоксикарбонил-4-пиперидил-ацетилхлоридом (3) с образованием (4). Катализируемое кислотой удаление бензилоксикарбонильной (Cbz) защитной группы даёт кетон (5). Восстановление с помощью литийалюминийгидрида даёт индалпин.[6][7]

История

Патент на индалпин был подан в 1976 году и выдан в 1977 году[2]. Он был выпущен на рынок компанией Fournier Frères-Pharmuka во Франции в 1983 году[2][3][5]. Препарат был отозван с рынка из-за токсичности, включая нейтропению или агранулоцитоз, а также гепатоканцерогенность, 2 года спустя, в 1985 году[2][3][4][5]. Препарат никогда не был представлен в Соединенных Штатах[2]. Индалпин был получен путем структурной модификации антигистаминных препаратов[4].

Он был открыт в 1977 году фармакологами Ле Фуром и Узаном из Pharmuka, небольшой французской фармацевтической фирмы, которые приписывают Барону Шопсину и его коллегам из NYU-Bellevue или Медицинской школы NYU в Нью-Йорке предоставление основы для своей работы. На них особенно повлияла серия «исследований ингибиторов синтеза», проведенных командой Шопсина в начале-середине 1970-х годов, и в частности клинический отчет Шопсина и др. (1976)[8], касающийся быстрого обращения PCPA антидепрессивного ответа на транилципромин у пациентов с депрессией. Это привело к пониманию роли моноаминового нейротрансмиттера серотонина (5-гидрокситриптамина, или 5HT) в терапевтических эффектах доступных трициклических и антидепрессантов класса ИМАО. Исследования привели к широкому признанию серотониновой гипотезы депрессии, что противоречит теориям, пропагандирующим роль норадреналина.

Хотя циталопрам и зимелидин были разработаны в начале 1970-х годов, именно индалпин компании Pharmuka первым вышел на рынок. Барон Шопсин был нанят в качестве консультанта компании Pharmuka на протяжении всего процесса исследований и разработок, который привел к выводу индалпина на рынок во Франции, а затем и по всему миру в 1982 году. После одобрения FDA заявки Pharmuka на проведение клинических исследований нового препарата (IND) с индалпином и виквалином, Шопсин провел и опубликовал первые клинические испытания этих препаратов на амбулаторных пациентах с депрессией в Соединенных Штатах[9]. СИОЗС зимелидин компании Astra был выпущен на рынок в течение года (1983), но следующая партия СИОЗС не стала коммерчески доступной до 1986 года, когда в Бельгии компанией Duphar был выпущен на рынок флувоксамин, за которым последовало одобрение в Соединенных Штатах в том же году. Флуоксетин (Прозак) компании Lilly был одобрен в США в 1987 году.

Между тем, зимелидин был отозван вскоре после его продажи в 1983 году из-за появления синдрома Гийена-Барре, серьезного неврологического заболевания. В связи с сохраняющейся обеспокоенностью среди некоторых стран Общего рынка и групп активистов относительно потенциала СИОЗС вызывать побочные эффекты, а также с сообщениями о связи между индалпином и гематологическими эффектами, которые появились после поглощения Фармуки Роном Пуленком, индалпин был внезапно снят с рынка Роном Пуленком. Ирландский психиатр Дэвид Хили охарактеризовал индалпин как «родившийся не вовремя» в период, когда «индалпин и психиатрия находились под осадой» различных групп интересов в некоторых странах Общего рынка[5]. В соответствии с судьбой индалпина, исследования и разработки были остановлены в отношении двух других производных 4-алкилпиперидина, разработанных Pharmuka, виквалина (агент, высвобождающий серотонин) и пипеквалина (положительный аллостерический модулятор рецептора ГАМКA), оба находившихся на разных стадиях разработки в то время.

В 2010 году пересмотр этого молекулярного мотива дал ингибиторы SERT с наномолярными и субнаномолярными значениями IC50[10].

Названия

Indalpine — это общее название препарата, а также его международное непатентованное название МНН[1]. Он также был известен под своим кодовым названием LM-5008[1][11]. Препарат продавался под торговой маркой Upstène[1][11].

Примечания

  1. 1 2 3 4 J. Elks. The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. — Springer, 2014-11-14. — 2063 с. — ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Edward Shorter. Before Prozac: The Troubled History of Mood Disorders in Psychiatry. — Oxford University Press, 2008-10-28. — 321 с. — ISBN 978-0-19-970933-5.
  3. 1 2 3 4 5 David Healy. The Psychopharmacologists III. — 1. — CRC Press, 2020-10-14. — ISBN 978-1-003-05889-2.
  4. 1 2 3 4 5 6 Let Them Eat Prozac' - Introduction: The SSRI Issues. Архивировано 9 ноября 2024 года.
  5. 1 2 3 4 David Healy. Let Them Eat Prozac: The Unhealthy Relationship Between the Pharmaceutical Industry and Depression. — NYU Press, 2004-06-01. — 368 с. — ISBN 978-0-8147-7300-0.
  6. ↑ Claude Gueremy, Francois Audiau, Alain Champseix, Andre Uzan, Gerard Le Fur, Jean Rataud. 3-(4-Piperidinylalkyl)indoles, selective inhibitors of neuronal 5-hydroxytryptamine uptake (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry. — 1980-12. — Vol. 23, iss. 12. — P. 1306–1310. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm00186a005.
  7. ↑ Georg Thieme Verlag KG. Indalpine // Pharmaceutical Substances. Архивировано 14 июля 2024 года.
  8. ↑ Parachlorophenylalanine reversal of tranylcypromine effects in depressed patients. jamanetwork.com. doi:10.1001/archpsyc.1976.01770070041003. Дата обращения: 9 ноября 2024.
  9. ↑ Shopsin B, Lefebvre C, Maulet C. Indalpine (LM-5008): An open study in depressed outpatients (англ.). — Current Therapeutic Research, 1983.
  10. ↑ Lawrence R. Marcin, Ronald J. Mattson, Qi Gao, Dedong Wu, Thaddeus F. Molski, Gail K. Mattson, Nicholas J. Lodge. Synthesis and hSERT activity of homotryptamine analogs. Part 6: [3+2 dipolar cycloaddition of 3-vinylindoles] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. — 2010-02-01. — Т. 20, вып. 3. — С. 1027–1030. — ISSN 0960-894X. — doi:10.1016/j.bmcl.2009.12.043.
  11. 1 2 George W. A. Milne. Drugs: Synonyms and Properties. — Routledge, 2018-05-08. — 1288 с. — ISBN 978-1-351-78990-5.
Эта статья взята у (из) Wikipedia. Текст лицензируется по Creative Commons - Attribution - Sharealike. К медиа файлам могут применятся дополнительные условия.