Эластаза нейтрофилов
Эластаза нейтрофилов (КФ 3.4.21.37) — фермент семейства сериновых протеаз. Продукт гена человека ELANE. Входит в суперсемейство химотрипсина и обладает широким спектром субстратов. Эта эластаза секретируется нейтрофилами и макрофагами во время воспалительной реакции и способна разрушать бактерии и ткани организма[5]. Благодаря необычно высокой аффинности к ДНК эластаза нейтрофилов локализуется в особых нейтрофильных внеклеточных ловушках, образующихся в ходе разрушения нейтрофилов при воспалении[6].
Как и другие сериновые протеазы эластаза нейтрофилов содержит каталитическую триаду из гистидина, аспарагиновой кислоты и серина, которые расположены далеко друг от друга в первичной последовательности и образуют триаду только в ходе сборки третичной структуры белка. Ген белка ELA2 состоит из 5 экзонов. Эластаза нейтрофилов функционально близка к другим цитотоксоческим иммунным сериновым протеазам, таким как гранзимы и катепсин G. В меньшей степени схожа с эластазой CELA1[6].
Эластаза нейтрофилов состоит из 218 аминокислот и содержит две углеводородные цепи. Существует две формы белка IIa и IIb. В клетках она находится в цитоплазматичских азурофильных гранулах
Ген
У человека эластаза нейтрофилов является продуктом гена ELANE, расположенным на 9-й хромосоме[7].
Функции
Эластазы образуют подсемейство сериновых протеаз, которые гидролизуют множество белков в дополнение к собственно эластину. У человека есть 6 генов, которые кодируют структурно похожие белки эластазы 1, 2, 2A, 2B, 3A и 3B. Эластаза нейтрофилов гидролизует белки в особых лизосомах нейтрофилов, называемых азурофильные гранулы, а также белки внеклеточного матрикса, когда фермент секретируется из клетки при активации нейтрофилов. Эластаза нейтрофилов может играть роль в дегенеративных и воспалительных заболеваниях, так как способна протеолизировать коллаген-IV и эластин внеклеточного матрикса. Фермент разрушает протеин A (OmpA) внешней мембраны E. coli, а также факторы вирулентности таких бактерий, как Shigella, Salmonella и Yersinia[8].
Роль в клинике
Эластаза нейтрофилов является важной протеазой и нарушение её экспрессии может приводить к эмфиземе или эмфизематозным нарушениям. При этом разрушается лёгочная ткань и расширяется воздушное пространство лёгких. Мутации гена белка ассоциированы с циклической нейтропенией и тяжёлой наследственной нейтропенией. Ген эластазы расположен в кластере с другими сериновыми протеазами азуросидином 1 (AZU1) и протеиназой 3 (PRTN3), экспрессия и упаковка в азурофильные гранузы которых координирована в ходе дифференциации нейтрофилов[9].
Ингибиторы
Для минимизации потенциального повреждения тканей эластазой в организме существует несколько ингибиторов этого фермента. Одна группа ингибиторов относится к серпинам[10]. Эластаза нейтрофилов связывается с альфа-2 антиплазмином из семейства серпинов[11][12].
См. также
- Эластазы
Примечания
- 1 2 3 ENSG00000197561 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000277571, ENSG00000197561 - Ensembl, May 2017
- 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020125 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Belaaouaj A, Kim KS, Shapiro SD (August 2000). Degradation of outer membrane protein A in Escherichia coli killing by neutrophil elastase. Science. 289 (5482): 1185–8. doi:10.1126/science.289.5482.1185. PMID 10947984.
- 1 2 Thomas MP, Whangbo J, McCrossan G, Deutsch AJ, Martinod K, Walch M, Lieberman J (June 2014). Leukocyte protease binding to nucleic acids promotes nuclear localization and cleavage of nucleic acid binding proteins. J. Immunol. 192 (11): 5390–7. doi:10.4049/jimmunol.1303296. PMC 4041364. PMID 24771851.
- ↑ Takahashi H, Nukiwa T, Yoshimura K, Quick CD, States DJ, Holmes MD, Whang-Peng J, Knutsen T, Crystal RG (October 1988). Structure of the human neutrophil elastase gene. J. Biol. Chem. 263 (29): 14739–47. PMID 2902087. Архивировано из оригинала 24 июля 2008. Дата обращения: 3 сентября 2020.
- ↑ Weinrauch Y, Drujan D, Shapiro SD, Weiss J, Zychlinsky A (May 2002). Neutrophil elastase targets virulence factors of enterobacteria. Nature. 417 (6884): 91–4. doi:10.1038/417091a. PMID 12018205.
- ↑ Entrez Gene: ELA2 elastase 2, neutrophil.
- ↑ Korkmaz B, Horwitz MS, Jenne DE, Gauthier F (December 2010). Neutrophil elastase, proteinase 3, and cathepsin G as therapeutic targets in human diseases. Pharmacol. Rev. 4 (62): 726–59. doi:10.1124/pr.110.002733. PMC 2993259. PMID 21079042.
- ↑ Brower MS, Harpel PC (August 1982). Proteolytic cleavage and inactivation of alpha 2-plasmin inhibitor and C1 inactivator by human polymorphonuclear leukocyte elastase. J. Biol. Chem. 257 (16): 9849–54. PMID 6980881.
- ↑ Shieh BH, Travis J (May 1987). The reactive site of human alpha 2-antiplasmin. J. Biol. Chem. 262 (13): 6055–9. PMID 2437112.
Литература
- Dale DC, Liles WC, Garwicz D, Aprikyan AG (2001). Clinical implications of mutations of neutrophil elastase in congenital and cyclic neutropenia. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 23 (4): 208–10. doi:10.1097/00043426-200105000-00005. PMID 11846296.
- Horwitz M, Benson KF, Duan Z, Person RE, Wechsler J, Williams K, Albani D, Li FQ (2003). Role of neutrophil elastase in bone marrow failure syndromes: molecular genetic revival of the chalone hypothesis. Curr. Opin. Hematol. 10 (1): 49–54. doi:10.1097/00062752-200301000-00008. PMID 12483111.
- Ancliff PJ, Gale RE, Linch DC (2003). Neutrophil elastase mutations in congenital neutropenia. Hematology. 8 (3): 165–71. doi:10.1080/1024533031000107497. PMID 12745650.
- Horwitz M, Benson KF, Duan Z, Li FQ, Person RE (2004). Hereditary neutropenia: dogs explain human neutrophil elastase mutations. Trends Mol Med. 10 (4): 163–70. doi:10.1016/j.molmed.2004.02.002. PMID 15059607.