ERG (ген)
ERG ( от англ: ETS-related gene ) — онкоген.[5][6][7] ERG является членом семейства факторов транскрипции ETS (специфических для трансформации эритробластов).[8] Ген ERG кодирует одноимённый белок, который функционирует как регулятор транскрипции. Гены семейства ETS регулируют эмбриональное развитие, пролиферацию клеток, дифференцировку, ангиогенез, воспаление и апоптоз .
Функции
Транскрипционный регулятор ERG — это ядерный белок, который связывает богатые пурином последовательности ДНК.[9][10] ERG необходим для адгезии тромбоцитов к субэндотелию и регулирует кроветворение . Он имеет ДНК-связывающий домен и домен PNT. ERG экспрессируется на более высоких уровнях в ранних миелоцитах, чем в зрелых лимфоцитах. Поэтому ERG может действовать как регулятор дифференциации ранних кроветворных клеток.[11]
Мутация Mld2, полученная с помощью скрининга мутагенеза ENU, была первым нефункциональным аллелем Erg. Гомозиготный Mld2 является эмбрионально летальным на 13,5 день. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутации Mld2, имеют дефекты гемопоэтических стволовых клеток.[12] Это означает, что когда ген ERG не транскрибировался активно и не вырабатывался белок ERG, гемопоэтические клетки мыши не могли функционировать должным образом. Поскольку ERG важен для способности гемопоэтических клеток функционировать и самообновляться, могут быть приложения в использовании стволовых клеток крови для восстановления тканей, трансплантации и других терапевтических применений.[13]
Рак
Этот ген можно классифицировать как протоонкоген. Во время хромосомных транслокаций, которые происходят при делении клеток, ERG может случайно застрять на другой хромосоме, чем та, которой он принадлежит. Это аналогично другой транслокации, Филадельфийской хромосоме. Это приводит к образованию генов слияния, что могут иметь плохие последствия для клеток. Примерами таких генова слияния могут быть TMPRSS2-ERG и NDRG1 -ERG при раке простаты, EWS-ERG при саркоме Юинга и FUS-ERG при остром миелоидном лейкозе.[14] ДНК-связывающий белок ERG сливается с РНК-связывающими белками EWS и TLS/ FUS при саркоме Юинга и остром миелоидном лейкозе соответственно и функционирует как активаторы транскрипции.[15][16] ERG и его белки слияния EWS-ERG и TLS/FUS-ERG ингибируют апоптоз.[17] Морфолиновые олигонуклеотиды использовались для индукции пропуска экзона 4 в линиях клеток рака предстательной железы и эксплантатах тканей, что приводило к противораковым эффектам, включая снижение пролиферации и индукцию апоптоза.[18]
Слияние с геном TMPRSS2
ERG может сливаться с белком TMPRSS2, образуя онкогенный ген слияния , который обычно встречается при раке простаты человека, особенно при гормонорезистентном раке простаты. Это говорит о том, что повышенная экспрессия ERG может способствовать развитию андрогенной независимости при раке простаты за счет нарушения сигнализации андрогеновых рецепторов.[19] Ген слияния имеет решающее значение для прогрессирования рака, поскольку он подавляет экспрессию андрогеновых рецепторов, а также связывает и подавляет андрогеновые рецепторы, уже присутствующие в клетке. По сути, слияние TMPRSS2-ERG нарушает способность клеток дифференцироваться в надлежащие клетки простаты, создавая нерегулируемую и неорганизованную ткань.[19] В 90% случаев рака простаты клетки опухоли обладают слитым белком TMPRSS2-ERG, что говорит о том, что это слияние является преобладающим подтипом при раке простаты.[20]
Слияние с геном EWS
Саркома Юинга связана с хромосомными транслокациями, которые обычно приводят к слиянию генов с регуляторами транскрипции. Это означает, что белок, транскрибируемый геном, может вырабатываться в избытке или в недостаточном количестве, что приводит к неестественной активности в клетках. Обычно это первый шаг в развитии клетки к злокачественности. Примерно в 10% случаев саркомы Юинга наблюдается слияние EWS1-ERG.[8]
Слияние с TLS/FUS
При остром миелоидном лейкозе транслокация t(16;21) приводит к слиянию TLS/FUS с ERG, что нарушает естественный домен связывания РНК TLS/FUS и вместо этого вставляет домен связывания ДНК ERG.[21]
Расположение
Ген ERG находится на длинном плече 21-й хромосомы в локусе 21q22.2[22]. Локализован в ядрах клеток. ERG обычно вырабатывается эндотелиальными клетками, образующими внутреннюю оболочку кровеносных сосудов.Также ERG присутствует в нормальных клетках предстательной железы.
Взаимодействие
ERG взаимодействует с:
Примечания
- 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000157554 - Ensembl, May 2017
- 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000040732 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Reddy ES, Rao VN, Papas TS (Sep 1987). The erg gene: a human gene related to the ets oncogene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 84 (17): 6131–5. Bibcode:1987PNAS...84.6131R. doi:10.1073/pnas.84.17.6131. PMC 299022. PMID 3476934.
- ↑ Rao VN, Papas TS, Reddy ES (Aug 1987). erg, a human ets-related gene on chromosome 21: alternative splicing, polyadenylation, and translation. Science. 237 (4815): 635–9. Bibcode:1987Sci...237..635R. doi:10.1126/science.3299708. PMID 3299708.
- ↑ Rao VN, Modi WS, Drabkin HD, Patterson D, O'Brien SJ, Papas TS, Reddy ES (Nov 1988). The human erg gene maps to chromosome 21, band q22: relationship to the 8; 21 translocation of acute myelogenous leukemia. Oncogene. 3 (5): 497–500. PMID 3274086.
- 1 2 ERG ETS transcription factor ERG [Homo sapiens (Human)] - Gene - NCBI.
- ↑ Reddy ES, Rao VN (Dec 1991). erg, an ets-related gene, codes for sequence-specific transcriptional activators. Oncogene. 6 (12): 2285–9. PMID 1766675.
- ↑ Siddique HR, Rao VN, Lee L, Reddy ES (Jul 1993). Characterization of the DNA binding and transcriptional activation domains of the erg protein. Oncogene. 8 (7): 1751–5. PMID 8510921.
- ↑ Murakami K, Mavrothalassitis G, Bhat NK, Fisher RJ, Papas TS (Jun 1993). Human ERG-2 protein is a phosphorylated DNA-binding protein--a distinct member of the ets family. Oncogene. 8 (6): 1559–66. PMID 8502479.
- ↑ Loughran SJ, Kruse EA, Hacking DF, de Graaf CA, Hyland CD, Willson TA, Henley KJ, Ellis S, Voss AK, Metcalf D, Hilton DJ, Alexander WS, Kile BT (Jul 2008). The transcription factor Erg is essential for definitive hematopoiesis and the function of adult hematopoietic stem cells. Nature Immunology. 9 (7): 810–9. doi:10.1038/ni.1617. PMID 18500345. S2CID 205361508.
- ↑ Taoudi S, Bee T, Hilton A, Knezevic K, Scott J, Willson TA, Collin C, Thomas T, Voss AK, Kile BT, Alexander WS, Pimanda JE, Hilton DJ (Feb 2011). ERG dependence distinguishes developmental control of hematopoietic stem cell maintenance from hematopoietic specification. Genes & Development. 25 (3): 251–62. doi:10.1101/gad.2009211. PMC 3034900. PMID 21245161.
- ↑ Gene Cards.
- 1 2 Ohno T, Ouchida M, Lee L, Gatalica Z, Rao VN, Reddy ES (Oct 1994). The EWS gene, involved in Ewing family of tumors, malignant melanoma of soft parts and desmoplastic small round cell tumors, codes for an RNA binding protein with novel regulatory domains. Oncogene. 9 (10): 3087–97. PMID 8084618.
- 1 2 Prasad DD, Ouchida M, Lee L, Rao VN, Reddy ES (Dec 1994). TLS/FUS fusion domain of TLS/FUS-erg chimeric protein resulting from the t(16;21) chromosomal translocation in human myeloid leukemia functions as a transcriptional activation domain. Oncogene. 9 (12): 3717–29. PMID 7970732.
- ↑ Yi H, Fujimura Y, Ouchida M, Prasad DD, Rao VN, Reddy ES (Mar 1997). Inhibition of apoptosis by normal and aberrant Fli-1 and erg proteins involved in human solid tumors and leukemias. Oncogene. 14 (11): 1259–68. doi:10.1038/sj.onc.1201099. PMID 9178886.
- ↑ Li L, Hobson L, Perry L, Clark B, Heavey S, Haider A, et al. (25 июня 2020). Targeting the ERG oncogene with splice-switching oligonucleotides as a novel therapeutic strategy in prostate cancer. British Journal of Cancer. 123 (6): 1024–1032. doi:10.1038/s41416-020-0951-2. PMC 7493922. PMID 32581342. S2CID 220049871.
- 1 2 3 Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, Wang X, Wu L, Li J, Hu M, Gong Y, Cheng H, Laxman B, Vellaichamy A, Shankar S, Li Y, Dhanasekaran SM, Morey R, Barrette T, Lonigro RJ, Tomlins SA, Varambally S, Qin ZS, Chinnaiyan AM (May 2010). An integrated network of androgen receptor, polycomb, and TMPRSS2-ERG gene fusions in prostate cancer progression. Cancer Cell. 17 (5): 443–54. doi:10.1016/j.ccr.2010.03.018. PMC 2874722. PMID 20478527.
- ↑ Tomlins SA, Laxman B, Varambally S, Cao X, Yu J, Helgeson BE, Cao Q, Prensner JR, Rubin MA, Shah RB, Mehra R, Chinnaiyan AM (2008). Role of the TMPRSS2-ERG gene fusion in prostate cancer. Neoplasia. 10 (2): 177–88. doi:10.1593/neo.07822. PMC 2244693. PMID 18283340.
- ↑ Ichikawa H, Shimizu K, Hayashi Y, Ohki M (Jun 1994). An RNA-binding protein gene, TLS/FUS, is fused to ERG in human myeloid leukemia with t(16;21) chromosomal translocation. Cancer Research. 54 (11): 2865–8. PMID 8187069.
- ↑ Генокарта - генетическая энциклопедия. www.genokarta.ru. Дата обращения: 17 мая 2025.
- ↑ Verger A, Buisine E, Carrère S, Wintjens R, Flourens A, Coll J, Stéhelin D, Duterque-Coquillaud M (May 2001). Identification of amino acid residues in the ETS transcription factor Erg that mediate Erg-Jun/Fos-DNA ternary complex formation (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 276 (20): 17181–9. doi:10.1074/jbc.M010208200. PMID 11278640. S2CID 32288807.
- ↑ Basuyaux JP, Ferreira E, Stéhelin D, Butticè G (Oct 1997). The Ets transcription factors interact with each other and with the c-Fos/c-Jun complex via distinct protein domains in a DNA-dependent and -independent manner. The Journal of Biological Chemistry. 272 (42): 26188–95. doi:10.1074/jbc.272.42.26188. PMID 9334186.
- ↑ Wang S, Kollipara R, Srivastava N, Li R, Ravindranathan P, Hernandez E, Freeman E, Humphries C, Kapur P, Lotan Y, Fazli L, Gleave M, Plymate S, Raj G, Hsieh J, Kittler R (Mar 2014). Ablation of the oncogenic transcription factor ERG by deubiquitinase inhibition in prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 111 (11): 4251–56. Bibcode:2014PNAS..111.4251W. doi:10.1073/pnas.1322198111. PMC 3964108. PMID 24591637.